Les mondes de l’espionnage, du crime organisé et de la politique s’affrontent dans le Mexico d’aujourd’hui. Un agent de la CIA brillant, mais autodestructeur, sa jeune et ambitieuse protégée mexicano-américaine et le mystérieux et très charismatique maire de Mexico se battent pour le pouvoir tandis que la ville subit l’invasion du cartel de la drogue le plus sanguinaire au monde.

Wayne collabore avec l’Unité conjointe mexico-américaine pour traquer les sicarios responsables du récent massacre. Isa passe outre l’ordre de rester à l’ambassade pour suivre une piste susceptible de la mener au cartel de Guerrero. Quant à Lalo, il met en péril sa carrière en s’opposant ouvertement au Président pour le contrôle des enquêtes menées contre les narcos.

Isa recrute sa première « taupe », une source liée au cartel. Ce faisant, elle s’éloigne des limites fixées par l’éthique. Un témoin du passé de Wayne fait ressurgir de violents et désagréables souvenirs. Lalo fait vaciller son couple en poursuivant en justice pour viol des fils de familles riches et puissantes. Pendant ce temps, le plan de Bautista pour s’emparer de la ville se dévoile peu à peu.

Wayne, Isa et Pamela s’engagent dans une dangereuse mission d’infiltration auprès d’une banquière corrompue pouvant les mener au cartel de Guerrero. Lalo et Isa renouent des liens en travaillant sur une expo d’art, mais les conflits du passé resurgissent, menaçant leur amitié. Pendant ce temps, les sicarios de Bautista lancent une mystérieuse opération aux conséquences terribles pour la ville.

Wayne, Isa et Romero travaillent d’arrache-pied pour secourir les otages. Lalo et ses forces de l’ordre font de même, mais Lalo suit son propre programme. Bautista met en place un mystérieux plan impliquant ses sicarios. À leur grand désarroi, Wayne et Isa finissent par découvrir les raisons pour lesquelles Bautista a envahi la ville.

Lalo reste sous le coup des événements de l’épisode précédent. Il emmène Isa sur son domaine familial en dehors de la ville, ce qui permet à Isa de découvrir un des gros secrets de Lalo. Pendant ce temps, Wayne, ayant appris quel était le point faible de Bautista, s’en sert pour lui tendre un piège. Mais le narco a aussi mis en place son propre piège.

Isa se détache de Wayne suite au récent massacre et adopte un comportement risqué, pour sa carrière comme sa vie personnelle. Wayne rend visite à une personne de son passé. Un flash-back nous apprend la tragédie qui l’a poussé à haïr Bautista. Bautista effectue un voyage spirituel dans les collines du Guerrero, où il prend une décision qui aura d’atroces conséquences pour Lalo et tout le Mexique.

Les opérations en douce de Wayne le rattrapent tandis que le fiancé d’Isa suit une piste qui pourrait envoyer Wayne et Isa en prison. Isa doit créer une fausse taupe pour couvrir les arrières de Wayne. Pendant ce temps, Bautista menace de tuer Wayne avant de disparaître mystérieusement. Veronica apprend la vérité sur son mariage. Quant à Lalo, il se salit les mains plus que jamais.

Lalo confronte le cartel de Guerrero, face à face, ce qui conduit à la mort de plusieurs personnes. Une tentative désespérée de Wayne le place, ainsi qu’Isa, sous le feu de la Fédération du nord. Isa et Lalo ouvrent les yeux sur leur amitié.

Suite aux événements de l’épisode précédent, Wayne, Isa, Veronica et Lalo ont tous une prise de conscience quant à leur vie et leurs relations. Alors que la saison s’achève, les anciennes alliances ont été détruites et de nouvelles se mettent en place. Nos personnages doivent se préparer à la guerre et choisir leur camp.