Shiki Tôno est un lycéen en apparence ordinaire. Éduqué depuis huit ans par son oncle et sa tante, à qui il a été confié à la suite d’un accident, Shiki réemménage finalement dans sa grande maison natale quand il apprend la mort de son père. Il va désormais vivre avec sa sœur, presque devenue une étrangère, et ses deux servantes Hisui et Kohaku. Dans le même temps la ville bruisse de rumeurs autour d’une série de meurtres sordides : chaque victime a été vidée de son sang et laisse apparaître des traces de crocs sur la gorge…

Shiki Tôno semble avoir des problèmes de mémoire : il est incapable de savoir si certains de ses cauchemars sont de pures fictions ou des réminiscences d’événements réels. Il subit un choc lorsqu'une jeune femme se présente devant lui et lui révèle que Shiki l’a assassinée mais qu’elle a pu ressusciter car elle est un vampire. Affaiblie par ses blessures, elle a besoin de l’aide de Shiki pour affronter Nero, le probable responsable des récentes affaires de meurtres survenues dans la ville…

Shiki se montre tout d'abord réticent à aider Arcueid Brunestud, persuadé qu’il ne sera pour elle qu’une gêne. Il possède pourtant l’Œil du Démon qui lui permet de voir les lignes de vie de toute chose : couper le long de ces lignes lui permet de tuer avec une facilité déconcertante. Mais quand Shiki découvre que le nom de sa camarade de classe Yumitsuka figure parmi les victimes de Nero, il décide d’aider Arcueid…

Après être parvenu à tuer Nero, Shiki se rétablit de ses blessures chez lui où il se sent toujours un peu étranger, notamment vis-à-vis de sa sœur qui n’apprécie pas son comportement et ses virées nocturnes. Ils vont néanmoins tenter de se rapprocher et de mieux se comprendre…

Après la découverte d’un nouveau meurtre, il apparaît que Nero n’était pas le seul monstre à agir dans la ville. Arcueid se présente donc directement au lycée de Shiki pour lui demander son aide. Elle l'informe que l’homme qu’elle recherche est un dénommé Roa. Dans sa quête de la vie éternelle ce vampire a acquis le pouvoir de transmigration…

Shiki s’esquive régulièrement de chez lui la nuit pour aider Arcueid à retrouver Roa. Il apprend à la connaître et découvre un être toujours plus surprenant, loin des clichés qu’il nourrissait envers les vampires…

Shiki a rendez-vous avec ses camarades de classe Arihiko, Satsuki et Ciel au parc d’attractions. Mais lorsque sa sœur s’invite et se joint à eux, il se rend compte que Akiha et Ciel ne s'apprécient aucunement. Que cache donc cette inimitié inexplicable ?

Depuis la journée au parc d’attractions, Akiha semble souffrante et Shiki décide de passer moins de temps avec Arcueid pour rester auprès de sa sœur. Il la surprend dans une scène troublante et comprend que la famille Tôno cache bien des secrets…

Shiki est de plus en plus confus : ses rêves ne sont-ils pas des souvenirs d’un lointain passé oublié ou refoulé ? A-t-il tué quelqu’un quand il était enfant ? Il est temps pour lui d’affronter ses démons et de chercher la vérité dans la vaste demeure familiale…

Arcueid, étrangement enjouée, va à la rencontre de Shiki et lui demande de passer la journée avec elle. Elle va pour la première fois de sa vie de vampire faire l’expérience d’un rendez-vous galant et tous deux vont apprendre à mieux se connaître…

À la vue de Shiki, Arcueid est prise d’une violente soif de sang. Ciel s’interpose et la pousse à fuir. Puis elle conte au jeune homme le passé de la princesse des Originelles, déchue après être tombée dans le piège d’un magicien nommé Roa…

La véritable identité de Roa exposée, le combat final peut commencer. Shiki va devoir protéger ce qui lui est cher avec son pouvoir, comme le lui avait demandé il y a fort longtemps une inconnue…