Desi et Riley s'infiltrent dans un luxueux mais dangereux hôtel qui est en fait une couverture pour un repère de bandits, afin de trouver une femme ayant en sa possession des informations sur Codex. Cependant, leur cible s'est créée une toute nouvelle identité à l'intérieur des murs de l'hôtel, y compris en changeant de visage.

La fondation Phoenix engage une ancienne cambrioleuse afin de former Desi. Leur but ? Dérober une arme biologique à un dangereux criminel.

L'équipe se réunit pour un repas. Malheureusement, Russel est enlevé sur la route pour se rendre chez Mac. Afin de le récupérer, l'équipe doit échanger un dangereux prisonnier contre Russel.

Mac rencontre la famille de Desi. Alors qu'ils s'apprêtent à passer à table, le frère de Desi s'éclipse. En allant l'espionner, Mac et Desi comprennent qu'il est impliqué, malgré lui, dans la dissimulation d'un meurtre, ce qui met en danger toute sa famille. De leur côté, Matty et Russel s'allient à Mason, leur ancien Némésis, quand un étudiant qu'ils souhaitent recruter pour la fondation Phoenix se fait enlever.

L'équipe apprend une bien triste nouvelle. Un de leur ami est décédé en mission. Alors qu'ils tentent de faire leur deuil, Mac découvre que le dit ami a semé des indices avant de mourir. Mac et l'équipe partent élucider cette énigme laissée par leur ami.8

Retour à avril 2020. Les Etats Unis sont confinés et les agents de la fondation Phoenix aussi. Lors d'une soirée, Bozer remarque le comportement étrange des voisins et suspecte le mari d'avoir tué sa femme. Mac, Riley et Bozer vont mener l'enquête et découvrir qu'il s'agit de quelque chose de plus grand qu'une dispute conjugale.

Mac et son ami du MIT, Frankie, travaillent sur un remède du cancer. Mais alors que leurs recherches avancent, leur laboratoire est attaqué et Frankie est enlevée. Elle doit mettre au point une puissante neurotoxine à partir de ses recherches. La fondation Phoenix part à sa recherche.

Russel et Bozer travaillent avec Jerry Ortega (Hawaii 5-0) afin de piéger des personnes qui semblent appartenir à Codex. Pendant ce temps, Matty demande l'aide de Mac, Desi et Riley afin de sauver une de ses vieilles connaissances dont l'ambassade et les agents sont mystérieusement tombés malades.

Mac, Riley et Desi partent en mission. Leur but est d'interrompre la transmission de données sensibles. Ils vont vite se rendre compte que ces données sont envoyées par Codex.

Alors qu'ils sont en mission pour faire tomber le chef de Codex, Mac et son équipe découvrent que Murdoc (David Dastmalchian) a piraté leurs intercoms et les écoute depuis des mois. Il est temps pour l'équipe d'arrêter Murdoc qui s'est associé à Andrews (Joe Pantoliano) que l'équipe a fait échapper quelque temps plus tôt, alors qu'ils prévoient de tuer des milliers de personnes et de révéler les plus grands secrets des agents de la fondation Phoenix.

Mac et Riley se rendent à l'étranger pour empêcher un effondrement gouvernemental. Pendant la mission, ils vont malencontreusement inhaler une nouvelle technologie microscopique et mortelle.

Mac, Desi et Russ se rendent à un mariage indien sous couverture pour protéger une princesse menant une politique qui pourrait bien la mettre en danger de mort. Russ retrouve Sophia lors de ce mariage. Pendant ce temps, Bozer suspecte Riley d'avoir repris ses travers de Hackeuse et Matty enquête sur les nano particules que Mac et Riley ont ingérées.

Mac et son équipe plonge dans le monde de voitures italiennes pour trouver et mettre hors jeu un criminel. Mac doit s'appuyer sur Desi alors qu'il se rend compte qu'il perd le contrôle de ses mains. Mac et Desi s'installent ensembles. Riley met au courant Russ sur son équipe secrète de Hackers.

Mac et Desi partent avec Bozer dans sa maison d'enfance lorsqu'il apprend le décès de sa tante dans un tragique accident. Cependant, ils vont vite découvrir qu'elle a été assassinée alors qu'elle tentait de dévoiler la contamination de l'eau de la ville. De leur côté, Riley, Matty et Russ continuent de suivre leur piste sur les nano particules.

Quand Mac et Riley disparaissent pendant 24h et se réveillent dans un champ de maïs sans aucun souvenir de comment ils sont arrivés là, ils cherchent à comprendre. Ils tentent aussi de se débarrasser définitivement des nanoparticules se trouvant toujours dans leurs corps, quoi qu'il en coûte.22