L'équipe est chargée par le dangereux Adelei Niska de voler le chargement d'un train. Au cours du vol Mal et Zoé sont retenus et débarqués du train par le shérif de la ville de destination du train. A cette occasion, ils découvrent que ce qu'ils ont volé est en fait des médicaments destinés à soigner une colonie d'un mal qui vient des mines. Mal décide de rendre le chargement une fois libéré par Inara mais Niska ne l'entend pas de cette oreille et leur envoie ses sbires.

Le Serenity croise un vaisseau à la dérive rempli de cadavres et manifestement tombé aux mains des Ravageurs, des sortes de cannibales extrèmement violents. L'équipe recueille un survivant très choqué. Sur le chemin, ils sont arraisonnés par un vaisseau de l'Alliance, notamment à la recherche de Simon et River, que Mal décide de cacher à même la coque du Serenity. Alors que le capitaine Harken de l'Alliance interroge les membres de Serenity, le survivant fait un massacre parmi les gardes et Harken ne doit son salut qu'à l'intervention de Mal. Il les laisse repartir.

Après avoir fait une halte sur une planète, l'équipage repart vers de nouvelles aventures mais Mal découvre une passagère clandestine dans la soute qui n'est autre...que sa femme. Selon les rituels de la planète à laquelle elle appartient, ils sont en effet mariés. Mais bien vite, Saffron assomme Mal et Wash, sabote Serenity et vole une navette. Inara comprend qu'elle est une Compagne et l'équipage se rend compte que le vaisseau fonce droit vers un vaisseau à filet électronique qui attrape les vaisseaux, les désosse avant de les revendre pièce par pièce. Kaylie et Jayne parviennent à neutraliser le filet et Mal se charge de retrouver sa chère épouse !

L'équipage doit accomplir un boulot sur une planète nommée Canton qui n'est pas inconnue de Jayne. Quelques années auparavant, il s'en est échappé avec perte et fracas. Mais voilà que sur place, l'équipe découvre que Jayne est devenu un héros pour les habitants, ayant dans sa fuite balancé par mégarde son butin, volé au shérif Higgins, sur les pauvres. Jayne est reconnu par tous et porté en triomphe alors que Kaylie et Simon se rapprochent sous l'effet de l'alcool. De leur côté, Zoé et le prêtre sont restés à bord de Serenity aux côtés de River qui s'est mis en tête de réecrir la Bible. Quant à Inara, elle a un nouveau client en la personne du fils du Shérif qui sera d'ailleurs d'un grand secours à l'équipe lorsque l'ancien partenaire revanchard de Jayne pointera son nez.

Le Serenity est la victime d'une énorme panne qui crée une boule de feu et blesse Zoé qui est dans le coma. Qui plus est, Kaylie apprend à Mal qu'ils ne leur restent que 2h d'oxygène avant de mourir asphyxiés. Mal décide de faire partir les deux navettes dans des directions différentes alors que lui reste sur le Serenity. A sa grande surprise, l'appel de détresse qu'il avait lancé est entendu mais il s'agit de pirates. Pourtant Mal parvient à les faire fuir et à récuperer la pièce manquante pour relancer les systèmes. Tout au long de son agonie (il a été blessé par balle), il revoit la façon dont il a constitué l'équipage du Serenity.

L'équipe attérit sur Perséphone en quête d'un nouveau contrat. Pour rencontrer son futur client, Mal se rend au plus grand bal de la ville auquel est également présente Inara avec son client très possessif, Atherton Wing. Outré de la façon dont il traite Inara, Mal lui colle son poing dans la figure sans savoir que cela l'expose à un duel à l'épée le lendemain matin. Le reste de l'équipage est à bord, mis hors d'état d'aider Mal par le commanditaire du contrat. Mal et Atherton se battent et bien que blessé, Mal prend l'avantage mais se refuse à tuer son adversaire. Le Serenity embarque sa nouvelle cargaison qui n'est autre que... des vaches !

Alors que Mal se prépare à faire l'échange de sa marchandise (les vaches de l'épisode précédent), une fusillade éclate avec les potentiels clients (qui sont en fait recherchés par les flics) et Book, le prête est gravement blessé. Simon étant introuvable, Mal décide de quitter la planète sans lui et River et accepte à contre coeur la proposition d'Inara de se poser sur un vaisseau de l'Alliance pour soigner Book. L'accueil n'y est d'ailleurs pas très chaleureux jusqu'à ce que Book montre sa carte d'identité. Sur la planète, Simon et River ont été enlevés et amenés dans un village ayant besoin d'un médecin. Mais bientôt les pouvoirs de River font peur aux habitants qui la prennent pour une sorcière et la mettent sur un bucher. Le Serenity revient a temps pour les sauver. Plusieurs flashbacks nous en apprennent un peu plus sur les parents de River et Simon et leur passé.

Le Serenity se pose sur la planète Ariel où Inara doit passer une visite médicale. A la surprise de tous, le client de la semaine est Simon qui propose à l'équipe de l'aider à pénétrer dans l'hopital de la ville. Mal et Zoé voleront des produits médicaux pendant que Simon fera passer un test important à River pour savoir ce qu'on lui a fait au cerveau. Mais le plan ne se déroule pas comme prévu car Jayne a décidé de livrer Simon et River à ceux qui les recherchent. Lorsqu'il se fait doubler, il n'a d'autre choix que d'aider le frère et la soeur à fuir les terribles hommes aux mains bleus qui en veulent à River. Bien que sains et saufs sur le Serenity, Mal comprend ce que Jayne a voulu faire et lui fait passer un sale quart d'heure. Simon découvre que sa soeur est empathique depuis son passage à l'institut et pense pouvoir mieux la soigner.

Wash est de plus en plus agacé de la relation pleine de dévotion qui unit sa femme Zoé à Mal, aussi décide-t-il de la remplacer lors d'un échange habituel avec des clients. Mais tout se passe mal et les deux hommes sont rattrapés par Niska auquel ils avaient joué un sale tour. Zoé décide d'aller sauver ses 'hommes' mais ne peut que choisir son mari en laissant Mal aux mains de Niska. Tout l'équipage décide de s'unir pour secourir Mal et Kaylie découvre que River est capable de tuer trois hommes sans même viser avec son arme. Inara a un nouveau client qui s'avère être... une femme.

River est sujette à des visions si bien que l'équipage la retrouve avec une arme dans la main en train de les menacer alors qu'elle n'en a pas conscience. Ils discutent tous de la solution à adopter lorsqu'un chasseur de tête qui la recherche justement s'introduit dans le vaisseau en assommant Mal et ligotant Kaylie. L'homme a de plus, une personnalité un peu étrange mais il trouve vite à qui parler avec River qui prend possession de son vaisseau, l'obligeant à libérer ses compagnons.

L'équipe découvre River, la soeur de Simon que celui-ci a cryogénisé pour la faire s'échapper d'un centre où ses capacités étranges étaient étudiées. Simon soigne Kaylie. Dans le même temps, Mal tente de refourguer sa dernière cargaison à une vieille amie, Patience mais le rendez-vous se révèle un piège. Le Sérenity parvient à s'échapper mais passe près de la mort en la personne des Ravageurs (des pirates cannibales) qui manquent de les voir. Mal décide de garder ses trois nouveaux passagers à bord, Simon, le prètre et River.

Nandi, une ancienne compagne, amie d'Inara qui a crée un bordel sur une planète voit une de ses filles menacées par un homme respecté de la ville qui veut lui prendre l'enfant qu'elle porte sous prétexte que c'est le sien. Elle demande l'aide d'Inara et de l'équipe qui décide d'affronter Ranse Burgess. Ce faisant, Mal succombe au charme de Nandi au grand dam d'Inara alors que Zoé et Wash envisagent un bébé. Ranse donne l'assaut au cours duquel Nandi est tuée mais Mal et son équipe parviennent à faire reculer la horde.

De passage sur une planète, Mal retrouve son "ex-femme" Saffron qui a apparemment encore brisé des coeurs. Elle propose à l'équipage un gros coup, subtiliser un pistolet laser très rare à un milliardaire qui se révèle encore être un autre de ses maris. Elle tente de doubler Mal mais Inara a prévu le coup et la piège.

Zoe et Malcolm reçoivent une caisse par la poste. Lorsqu'ils l'ouvrent, ils y découvrent le cadavre de Tracey, un soldat rencontré pendant la bataille de Du- Khang sept ans auparavant. Tracey voudrait que Mal et Zoe exaucent son dernier souhait : reposer sur Saint Almos, dans la sépulture familiale. Mais ce qu'ils ignorent, c'est que des policiers sont à la recherche de Tracey.