Dans la maison d'Hannibal Lecter, ceux qui avaient découvert sa véritable nature s’étaient retrouvés gisant dans un bain de sang. Hannibal s'en est sorti ; mais est-il le seul ? Un an après le massacre, le revoici tout de neuf vêtu, en partance pour l'Italie où il espère vivre sans avoir toujours à fuir…

Will Graham a survécu à sa blessure. Encore hanté par le souvenir d'Abigail, il se remet avant de partir, huit mois plus tard, sur les traces des premiers faits d'armes de Hannibal à Palerme.

Alors que Hannibal s'interroge sur le pardon accordé par Will, celui-ci se rend en Lituanie, dans l'ancienne demeure familiale des Lecter, où il rencontre une jeune femme japonaise qui vit seule et garde un mystérieux prisonnier. Pendant ce temps, Jack Crawford arrive à Palerme.

L'épisode revient sur la période entre le départ de Hannibal et l'arrivée de Will en Italie. Ceux qui ont survécu à la rencontre avec le Dr Lecter font le bilan de leur relation et de ce qu'ils vont faire : Chilton, qui a survécu à sa balle dans le crâne mais est défiguré, veut capturer le cannibale, Mason Verger s'est trouvé une alliée en Alana Bloom pour se venger et le tuer, Jack Crawford quitte le FBI pour rester auprès de sa femme mourante, seul Will semble indécis.

Will et Chiyoh retournent à Florence en train et apprennent à se connaître en route. L'inspecteur Pazzi décide de rencontrer Hannibal et de répondre à l'offre de Mason Verger, mais Bloom, Crawford comme le Dr du Maurier savent que Hannibal va finir par le tuer.

Hannibal est contraint de prendre la fuite et Bedelia refuse de le suivre. Crawford et Graham sont donc seuls pour traquer le cannibale dans la ville, avec Chiyoh et la Questura corrompue par Mason Verger prêts à les en empêcher.

Alors que Hannibal est sur le point de trépaner Will, les hommes de la Questura interviennent et capturent les deux hommes pour le compte de Mason Verger. Jack Crawford, seul témoin gênant, est sauvé par Chiyoh ; en remerciement, Jack la laisse fuir. Alors que Mason se délecte déjà des tortures qu'il va infliger à Hannibal, Margot et Alana Bloom comprennent qu'il doit être tué et que le seul homme capable d'arrêter cette folie est Hannibal.

Trois ans ont passé depuis l'arrestation de « Hannibal le Cannibale », qui s'est soldée par un internement à vie du psychiatre après qu'il a plaidé la folie. Quand un nouveau tueur violent tuant des familles entières apparait, Jack et Hannibal savent que Will ne pourra pas résister à son sens du devoir et va sortir de sa retraite pour le traquer.

La visite de Will Graham à Hannibal suscite l'intérêt d'Alana, qui craint de voir son ancien collègue se remettre en danger à cause du cannibale, et de Freddie Lounds, revenue pour suivre Will et se mêler de la traque de la « Petite Souris ». Francis Dolarhyde rencontre une femme avec qui il pourrait s'ouvrir : la développeuse des pellicules, aveugle et à l'aise dans une chambre noire.

Francis Dolarhyde, le tueur connu sous le pseudonyme de la Petite Souris, prend contact avec Hannibal, qui comprend alors que ses crimes sont motivés par sa fascination pour une œuvre de William Blake. Will sait que travailler sur l'affaire avec Hannibal va à nouveau le rapprocher de lui et cherche à comprendre comment garder ses distances grâce au Dr du Maurier.

Francis Dolarhyde sent son désir de tuer se tourner vers sa petite-amie Reba, aussi Hannibal lui suggère de se tourner plutôt vers la famille de Will. Mais Alana suspecte que Hannibal est en contact avec le tueur et veut sa coopération.

Jack Crawford décide de tendre un piège au Grand Dragon Rouge : Will Graham va donner une interview à Freddie Lounds où il va saper l'image du tueur. Récemment discrédité sur ses écrits concernant Hannibal par Hannibal lui-même, le Dr Chilton accepte de participer afin de donner du poids à l'interview. Tous croient que Will sera visé, mais c'est Chilton qui va subir la colère du Dragon.

Francis Dolarhyde manipule Reba pour faire croire à sa mort ; Will profite de la fin apparente de l'enquête pour rompre tout contact avec Hannibal. Mais quand le tueur réapparaît, Will échafaude un plan : utiliser la haine de Dolarhyde contre Hannibal pour l'attirer dans un piège. Jack et Alana sont partants, seule le Dr du Maurier craint que Will ne bascule totalement dans la noirceur, car ses intentions sont claires : ni Dolarhyde ni Hannibal ne seront capturés vivants. Hannibal est réticent mais accepte quand Will vient lui demander personnellement. Will participe donc au transfert de Hannibal, surveillé de près par le FBI, mais Dolarhyde parvient à abattre tous les agents, permettant la fuite de Hannibal et Will, qui se réfugient dans une demeure secrète de Lecter au sommet d'une falaise donnant sur l'océan. Dolarhyde lance son attaque, mais en unissant leurs forces, Will et Hannibal tuent non sans mal le Grand Dragon Rouge. Hannibal a réussi à pousser Will à tuer de ses mains. Blessé, Will utilise ses dernières forces pour basculer avec Hannibal dans l'océan. Loin, le Dr du Maurier est à table, sa jambe cuisinée servie en plat, et attend un éventuel invité.