Le pape Alexandre se bat pour sa vie. Les cardinaux se battent pour le contrôle de la papauté. Cesare et Micheletto poursuivent l'assassin. Della Rovere se prépare à faire son coup.

Le pape Alexandre ordonne au Cardinal Sforza l'ouverture d'une inquisition parmi les cardinaux qui ont été liés contre lui. Avec les éléments de preuve dont il dispose, Alexandre rejette et bannit tous les cardinaux envers qui il n'a pas confiance. Pendant ce temps, Catherina Sforza ordonne à Rufio de solliciter l'appui des seigneurs de la guerre des mercenaires de la famille Romagna. Lucrezia est ennuyée avec sa belle-famille et sa situation est encore plus compliquée quand elle se rend compte que ses sentiments pour Cesare sont plus que fraternels.

Lorque les cardinaux purgés sont rejetés et dépouillés de leurs titres et de leurs richesses, l'un d'eux, avec colère, met le feu dans la trésorerie du Vatican. Irrité par le refus arrogant du nouveau roi Ferdinand d'accepter Giovanni comme enfant de Lucrezia, Cesare se rend à Naples pour résoudre le problème. Après le mariage de Lucrezia et Alfonso, Alfonso se rend compte que l'arène politique ne tourne pas en sa faveur. Bouleversé, il abandonne Lucrezia seule lors de leur nuit de noces, allant plutôt se jeter dans les bras de quelqu'un d'autre.

Nouvellement nommé, le cardinal Farnèse est placé au conseil du Trésor et découvre rapidement le vol de Versucci. Micheletto est envoyé pour trouver le Cardinal capricieux. Pendant ce temps, pendant l'audition de la demande d'aide de Venise, Alexandre, voyant cela comme une occasion de renflouer les caisses, appelle de façon spectaculaire à une croisade. Les cardinaux participent au "banquet de châtaignes". Pendant ce temps, le roi Ferdinand apprend que le mariage de Lucrezia et Alfonso n'a pas été consommé.

La mission diplomatique de Cesare en France est un succès, avec l'aide de son ancien conseiller Machiavel. De retour à Rome, la séduisante et dangereusement folle Bianca fait une déclaration radicale. Lucrezia se rend à Naples accompagnée de son mari et Micheletto. Le roi Ferdinand reste ferme dans sa détermination que le petit Giovanni ne sera pas reconnu à la cour. En apprenant cela, Lucrezia complote contre lui.

Lorsque Cesare se rend dans le nord de l'Italie avec une armée française, Alexandre est furieux de ce qu'il considère comme un défi à son autorité, mais adhère à contrecoeur au plan de Cesare pour détruire la dynastie des Sforza. Catherina, quant à elle, est venue avec son propre plan: la guerre biologique. Préoccupé par le manque de fonds pour sa croisade, Alexander impose des taxes punitives à la communauté juive nouvellement arrivée.

Cesare brûle le palais de Constanzo afin de contenir la peste. Lucrezia, consciente que le vent politique a changé vers la France, cherche une base de pouvoir napolitaine pour elle-même et sa famille. Lucrezia effectue du chantage au Prince-Raphaël et c'est le prince Frederigo qui remplace Ferdinand comme roi.

Les pèlerins affluent à Rome pour célébrer l'année jubilaire, mais Catherina Sforza a un plan pour ruiner cette lucrative fête d'Alexandre. Pendant ce temps, Lucrezia détecte un changement dans le nouvellement couronné roi Frederigo et se rend compte qu'elle est sous surveillance constante par la garde royale. Un complot visant à tromper la famille Borgia est découvert par Lucrezia, Cesare et Micheletto.

Dévasté par sa trahison, Micheletto tue son amant et disparaît. Cesare cours à Naples pour sauver Lucrezia. Le frère et la soeur sont finalement réunis et sont tellement heureux de se voir l'un et l'autre que Alfonso commence à soupçonner que leur relation semble plus importante que seulement celle de frère et sœur ordinaire. Alexandre essaie de s'accaparer le marché du soufre en Italie - l'ingrédient clé de la poudre à canon.

Alexandre et César se sont finalement rapprochés. Les armées papales ont été enrichies avec l'argent économisé de la Croisade et le produit de la fête du Jubilée. Cesare marche avec son armée redoutable pour terminer ce que Juan a commencé - le siège de Forli. Micheletto réapparaît. Suite à une bagarre avec Cesare, un Alfonso ivre est proche de la mort et Lucrezia se tourne vers ses potions afin de mettre fin à sa vie sans douleur. Cesare jure que Lucrezia sera désormais sienne pour de bon.