Dans le village de Giha, une ville souterraine, Simon et Kamina mènent une vie banale sous la menace constante de tremblements de terre. Ils sont alors témoins de l'arrivée d'un gigantesque Gunman à tête de loup, qui s'écrase à travers le plafond. Avec le poursuivant du Gunman, une fille du village voisin, Yoko, les deux jeunes hommes trouvent un petit Gunman enterré dans le sol, nommé Lagann pour vaincre l'aure Gunman et quitter le village de Giha.

Pilotant le Lagann, Kamina et Simon ramènent Yoko dans son village natal de Littner. Les dangers de la vie à la surface les rattrapent et ils se retrouvent à participer à la défense contre une nouvelle menace Gunman et les Beastmen qui les pilotent. Après avoir éjecté de force l'un des Beastmen de son Gunman, Kamina prend son contrôle, qu'il nomme Gurren.

Après la bataille précédente, Kamina, Simon et Yoko partent à la recherche de provisions. Cependant, une rencontre fortuite avec un redoutable Beastman, Viral, et son puissant Gunman les oblige a associer leurs propres Gunmans - le Gurren Lagann.

Afin d'affronter les Beastmen et leurs Gunmen, l'équipe Gurren part du village de Littner pour attaquer un éventuel point de ralliement des Gunmen. En chemin, ils rencontrent les excentriques Black Siblings, ainsi que la perspective de devoir vaincre un ennemi aux multiples facettes avec l'estomac vide.

Le voyage de la Team Gurren se poursuit jusqu'à un village souterrain, qui impose une existence humble et le culte des Gunmen en tant qu'êtres divins. Après avoir quitté le village, la Team Gurren est rejointe par Rossiu, le fils adoptif du chef du village, et deux enfants, Gimmy et Darry.

Envieux de voir comment Simon garde Lagann propre et net, Kamina demande à la mystérieuse Chitori de nettoyer Gurren pour lui, sans savoir quelles sont ses véritables intentions.

En route vers le point de ralliement des Gunmen, la team Gurren décide de faire une pause dans une station thermale qu'elle trouve au milieu de nulle part, pour découvrir que tout n'est pas ce qu'il y a de mieux.

De nouveaux détails sur l'Empire Beastman sont révélés lorsque Thymilph, l'un des quatre généraux divins du Roi de la Spirale, arrive pour soutenir l'Enki de Viral, avec l'énorme forteresse mobile des Gunmen, le Dai-Ganzan. Saisissant l'occasion de remporter une grande victoire, Kamina et Simon pilotent le Gurren-Lagann contre des forces apparemment écrasantes.

Après avoir temporairement bloqué Viral et Thymilph lors de la dernière escarmouche, la Team Gurren et ses nouveaux alliés unissent leurs forces sous le nom de "Team Dai-Gurren" et lancent une attaque décisive contre les Gunmen qui se regroupent. La bataille massive s'achève violemment, mais Kamina meurt au cours de l'affrontement.

L'équipe Dai-Gurren a réussi à prendre le contrôle de la forteresse ennemie, mais tout le monde pleure encore la mort de Kamina, surtout Simon.

Après avoir été temporairement épargnée par Adiane, un autre des Quatre Généraux Divins, la Team Dai-Gurren profite de ce répit pour réévaluer sa situation. Nia apprend l'importance de Kamina dans le comportement erratique de Simon et lui donne des conseils cinglants mais honnêtes, ce qui attire l'ire d'une Yoko qui ne lui fait pas confiance.