Une année s'est écoulée depuis le jour où le Dr House (Hugh Laurie) a défoncé le salon de Cuddy (Lisa Edelstein) avec sa voiture. Nous le retrouvons derrière les barreaux d'une prison du New Jersey, sous le regard vigilant de son gardien de prison (Michael Paré). Quand le Dr House se retrouve menacé par un chef de gang violent, il demande l'aide d'un codétenu (Jaleel White), mais lorsque les symptômes inhabituels d'un autre détenu titillent sa curiosité, House doit trouver des moyens ingénieux de le soigner tout en contournant le règlement de la prison. Le Dr House fait la connaissance du Dr Jessica Adams (Odette Annable), médecin pénitentiaire jeune, intelligente, et au regard pétillant. Lorsqu'ils sont sur le point de diagnostiquer une maladie grave, Adams doit faire un choix difficile : faire confiance à House et risquer sa carrière, ou suivre le règlement.

Un visiteur-surprise lui fait une offre inespérée en offrant à House la possibilité d'aider l'équipe de l'hôpital à soigner un patient unique pour sauver une patiente de Wilson, candidate à une greffe d'organe. Bien qu'il soit à nouveau dans un environnement familier, House se rend vite à l'évidence que beaucoup de choses ont changé en son absence, notamment lorsqu'il doit collaborer avec Chi Park (Charlyne Yi), une étudiante en neurologie brillante, mais timide. Après une série de traitements non concluants et alors que le temps presse, il ne reste qu'une seule piste : les Drs. House et Park décident d'examiner les antécédents médicaux du patient, mais risquent ce faisant de compromettre sa liberté conditionnelle. Pendant ce temps, House essaie de renouer son amitié avec Wilson, malgré sa froideur.

Quand Benjamin (Wentworth Miller) s'écroule soudainement alors qu'il venait de faire un don généreux et atypique, les Drs. House et Chi Park sont convaincus que son comportement d'un altruisme extrême pourrait indiquer un trouble médical plus grave. Ne trouvant aucune explication à l'évanouissement de Benjamin ni au fait qu'il soit réfractaire à son traitement, House réussit à recruter Jessica Adams, son ancien médecin pénitentiaire, afin qu'elle leur prête main-forte. Benjamin leur fait alors une offre audacieuse, qui pourrait sauver un d'autre patient, et l'équipe doit établir un diagnostic avant qu'il ne mette sa propre vie en danger. Pendant ce temps, Adams et Park testent leurs définitions mutuelles de la générosité et de la gratitude. La culpabilité du Numéro 13 l'empêche de trouver le bonheur.

Un chef d'entreprise (Michael Nouri) est atteint de troubles mystérieux à quelques jours de la signature d'un contrat qui entraînerait la délocalisation de son entreprise en Chine. Le Dr House (Hugh Laurie) tente de forcer la main de son riche patient dans une transaction illicite, mais lorsque sa situation se dégrade, l'équipe doit travailler d'arrache-pied pour le sauver. Pendant ce temps, Park (Charlyne Yi) prépare son audience devant le conseil de discipline de l'hôpital, présidé par Foreman (Omar Epps). La perspective qu'a Adams (Odette Annable) sur l'entreprise de son patient révèle ses sentiments plus profonds autour de la fidélité.

Un homme (Jamie Bamber), très respecté dans sa ville, tombe subitement malade. En cours de diagnostic, l'équipe découvre que le patient dissimulait des secrets sombres et malhonnêtes tant dans sa vie intime que professionnelle. Mais en avouant ses torts à sa famille et à son entourage, le patient compromet ses chances de recevoir le traitement médical qui lui convient. Pendant ce temps, House ne recule devant aucun effort pour manipuler Taub et le convaincre de subir un test de paternité pour prouver qu'il est le père de ses deux filles.

Un adolescent qui veut suivre les pas de son père et devenir artiste de cirque est admis à Princeton Plainsboro pour une paralysie partielle. En recherchant un donneur de moelle osseuse compatible, ils découvrent un secret de famille troublant. Pendant ce temps, House teste des méthodes ingénieuses pour retirer son bracelet électronique afin qu'il puisse assister à un match de boxe à Atlantic City. Il prend en charge un patient (John Scurti) persuadé d'être diabétique. Taub doit se confronter à une décision difficile lorsque Rachel, son ex-femme, lui annonce qu'elle veut s'installer sur la côte ouest avec leur fillette.

Devant l'aggravation de ses symptômes, l'équipe apprend que leur patiente de 14 ans (Madison Davenport) souffre d'autre chose que de simples états d'âme d'ado. Malgré l'opposition catégorique de Foreman (Omar Epps), le Dr House (Hugh Laurie) s'attache à résoudre le cas étonnant d'un patient de quatre ans décédé, s'attirant de sérieux problèmes. Pendant ce temps, Park (Charlyne Yi) essaie de faire en sorte que Chase (Jesse Spencer) explique pourquoi il est subitement devenu si apprêté.

Un procureur souffre de ce qu'il croit être un arrêt cardiaque alors qu'il est interrogé à la barre des témoins. Le diagnostic préliminaire de l'équipe est qu'il souffre d'angoisse, mais en enquêtant à son domicile, Adams et Park tombent sur un arsenal d'armes et découvrent un trouble psychologique de longue date et bien plus inquiétant. Wilson veut à tout prix prouver que House à quelque chose à cacher chez lui, tandis que Park commence à sortir de sa coquille et que Taub et Chase s'interrogent sur le fait que Foreman n'entretienne aucune relation amoureuse.

Un patient atteint de la maladie d'Alzheimer fait un séjour à Princeton Plainsboro dans le cadre d'un essai clinique financé par l'hôpital, mais quand il se met à vomir de façon inexplicable et face à une colère de plus en plus explosive, l'équipe découvre un conflit plus profond entre le patient et sa femme dévouée. Pendant ce temps, House et Foreman se confrontent, tandis que Wilson s'occupe d'une patiente qui dit souffrir d'asexualité.

L'équipe s'occupe d'une jeune fille SDF (Bridgit Mendler), mais lorsque ses symptômes empirent et qu'ils doivent obtenir le consentement d'un adulte pour une procédure chirurgicale, House et Adams ne sont pas d'accord : faut-il ou non appeler les services sociaux ? La patiente avoue qu'elle s'est enfuie de chez elle après avoir essayé de s'occuper de sa mère, ex-toxicomane. Mais quand sa mère vient à son chevet, une relation mère-fille plus compliquée fait surface et la mère doit mettre son passé de côté et prendre la meilleure décision pour sa fille. Pendant ce temps, Taub a du mal à nouer des liens avec ses filles, tandis que House menace d'exploiter la relation que Foreman entetient avec une femme mariée (Yaya DaCosta).

Une audience disciplinaire supervisée par le docteur Cofield, chef du service de neurologie dans un autre hôpital, est organisée afin de déterminer les responsabilités dans la très grave agression dont a été victime Chase. Cofield, ancien mentor de Foreman, est persuadé que c’est House et ces méthodes peu orthodoxes qui ont poussé l’équipe à prendre des risques inconsidérés, ce qui a valu à Chase d’être poignardé par un patient en pleine crise psychotique. Mais le patient ayant finalement été sauvé par House, il décide de ne pas le sanctionner, lui évitant ainsi de retourner en prison. House était pourtant prêt à assumer ses responsabilités et trouve cette décision d’une grande lâcheté.

Chase se remet lentement et n'est pas pressé de retourner travailler pour House envers qui il nourrit une grosse colère depuis l'agression au scalpel. En consultaion, il rencontre Moira, une postulante Carmélite qui souffre de douleurs à l'épaule et doute de son futur choix de vie. Avec Chase qui a fait le séminaire, elle discute de vocation, d'engagement. Considérée guérie, elle retourne au monastère. Le soir même, elle attend Chase devant sa porte. Elle a fini par renoncer à rentrer dans les ordres, ils passent la nuit ensemble. Le lendemain matin, elle crache du sang. Elle est hospitalisée d'urgence et opérée par Chase d'une dissection de la carotide. Toute l'équipe lui reproche d'avoir couché avec une religieuse, qui plus est une patiente et s'oppose à ce qu'il l'opère lui-même.

House reçoit la visite inattendue de Dominika, sa femme légitime, qui lui annonce une inspection imminente des services de l’immigration pour vérifier l’authenticité de leur union. Dominika emménage donc chez House et Park prend en main les révisions et autres remises à niveau destinées à gruger l’administration. Le patient de la semaine est un homme qui gagne sa vie grâce à des séminaires pour les couples en crise. Sa théorie est que les hommes ont un train de retard sur les femmes et doivent apprendre à accepter leur part féminine. Mais il s’avère qu’il souffre d’un déficit en testostérone suite à un violent coup dans les parties. Sa conception des rapports hommes-femmes lui aurait-elle été dictée par sa pathologie ? Enfin, House met les membres de son équipe en compétition pour la place de second.

Will est aveugle de naissance. Il vient d'acheter une bague pour faire sa demande en mariage et se retrouve dans le service de House suite à des troubles de l'orientation et des hallucinations auditives. Melissa est à son chevet. En fait, ils ne se sont pas vus depuis 5 mois, Melissa voulait qu'ils fassent un break avant que Will ne s'engage pour de bon. Il avoue à l'équipe que la bague est pour une autre qu'il a rencontrée pendant cette période de pause. Park est totalement stone suite à la fouille dans l'aparté de Will. Elle a boulotté des trucs dans les placards du patient qui prenait de l'acide pensant que ça agirait suffisamment sur son cerveau pour lui redonner la vue.

Le patient de la semaine est un jeune soldat, Brant, accusé de trahison après avoir diffusé sur internet une vidéo montrant le massacre de civils afghans par l’armée américaine. Il se considère comme un « lanceur d’alerte », c’est à dire quelqu’un qui alerte l’opinion publique, et dit avoir agi pour l’honneur, valeur dans laquelle l’a élevé son père lui-même soldat aujourd’hui décédé. Mais Brant veut avant tout savoir la vérité sur la mort de son père officiellement victime d’un accident de voiture mais dont deux pages du dossier militaire ont été censurées. L’équipe de House s’inquiète de certains symptômes cognitifs que présente House et après analyses faites à son insu, lui diagnostique une grave maladie du foie. Il s’avère finalement que le père de Brant n’était pas le héros qu’il croyait mais un ivrogne (le dossier a été trafiqué par le propre frère de Brant) et que House a simulé à seule fin de savoir qui le trahirait auprès de Foreman.

Bobby Hatcher est joueur de Hockey. Il a 22 ans et c'est un gros castagneur. L'attitude idéale pour ce sport très violent qui le met à terre en train de cracher du sang alors qu'il vient de fracasser un joueur de l'équipe adverse. Taub n'apprécie pas ce nouveau patient, il n'aime pas les brutes et House critique son manque d'objectivité et contre tous ses diagnostics. C'est l'occasion pour Taub de défier le boss à plusieurs occasions. Wilson fait des insomnies à cause du bébé d'une voisine mais House lui lance que ses nuits blanches sont dues au fait que Wilson regrette de ne pas avoir eu d'enfant. Il lui annonce qu'il y a onze ans, une de ses ex était enceinte de lui et qu'il n'a pas vraiment transmis le message, considérant que Wilson n'était pas prêt.

L’épisode tout entier tourne autour du désir de relations amoureuses et des difficultés que cela implique pour chacun. Le patient vit avec une poupée de silicone qu’il aime comme une vraie personne, House refuse de se séparer de sa call girl préférée qui vient de lui annoncer son mariage et ne veut pas admettre qu’il se passe quelque chose avec Dominika. Taub ne peut s’empêcher de mentir à une jeune femme qui lui plaît pourtant beaucoup. Chase et Adams se tournent autour sans passer à l’acte. Seule Park, terrorisée et peu sûre d’elle, trouve le courage d’aller faire de la musique avec un jeune homme qui lui a donné rendez-vous.

Lue a huit ans et souffre de terreurs nocturnes. Il appartient à la communauté des Hmong dont plusieurs dizaines de membres sont morts dans les années quatre-vingts suite à un Syndrome de Mort Subite Nocturne Inexpliquée. House veut lever le voile sur ce mystère. Le grand-père de Lue invoque des raisons irrationnelles liées à la colère des ancêtres et pratique des rituels pour sauver le garçon. La raison et la foi s'affrontent comme souvent et le combat est rude. D'autant plus que le gamin lévite…

Tandis que l’équipe soigne une petite fille atteinte d’une grave maladie génétique avec l’aide de la maman, elle-même généticienne, House, en congé, accueille Wison chez lui et lui administre, selon son souhait, une dose massive de chimiothérapie pour réduire la tumeur. Le traitement, extrêmement dangereux, est aussi une épreuve terrible pour Wilson. Il joue sa vie à quitte ou double mais ne veut à aucun prix mourir à petit feu à l’hôpital.

Le Docteur Treiber travaille à la morgue. Il pratique les autopsies avec une méthode qui frise l'obsession. Il est de par sa rigueur celui qui juge les médecins de l'hôpital et la validité de leurs diagnostics. La version postmortem du service de House, en somme. Il est intraitable avec ses confrères qui le redoutent. C'est lui le patient de la semaine, il a tenté de se scalper après une autopsie.

Wilson a décidé d’arrêter la chimiothérapie. Il préfère vivre cinq mois relativement supportables qu’un an à souffrir sur un lit d’hôpital. House n’accepte pas cette décision car il ne peut pas se résoudre à perdre son ami tant que tout n’a pas été tenté. Après bien des tergiversations et l’intervention de Foreman, Taub et Numéro 13, House se résigne à accompagner son ami pendant les cinq mois qui lui restent. Ils projettent de partir tous les deux faire une grande randonnée. Mais House est rattrapé par son sens de l’humour douteux : il a jeté dans les toilettes une série de billets pour des matches offerts par Foreman ce qui a provoqué un reflux des égouts et la destruction d’une machine à IRM. Sa liberté conditionnelle est de ce fait révoquée et il doit retourner pour six mois en prison. Le patient de la semaine est un jeune homme hanté par la mort de son frère tué dix ans plus tôt dans un accident de voiture et dont il entend la voix.

House est dans un immeuble, désaffecté, un homme gît à ses côtés. Soudain Kutner apparaît, il lui dit que l'homme est mort et qu'il devrait se lever et sortir de cet immeuble en flammes. Ensuite, c'est au tour d’Amber de lui rendre visite. House s'est fait un shoot d'héroïne et son inconscient lui parle à travers différentes personnes du passé, mortes ou encore vivantes qui vont se faire les avocats du diable pour le ramener à la vie ou pas. C'est selon. Foreman et Wilson recherchent House qui a disparu depuis deux jours sans donner de nouvelles. House a un plan. Comment faire pour ne pas retourner en prison et rester auprès de Wilson les cinq mois qu'il lui reste à vivre ? Faire semblant d'être mort.