Un an a passé depuis que House a percuté la maison de Cuddy de plein fouet avec sa voiture. Conséquence de son geste : le praticien asocial est pour l'heure incarcéré et sous étroite surveillance dans un établissement pénitentiaire du New Jersey. C'est le moment pour lui de découvrir la rudesse du monde carcéral. Confronté à la violence d'un prisonnier hostile, House, ébranlé, sollicite l'aide d'un autre détenu. Lorsqu'un condamné montre des symptômes médicaux hors du commun, l'instinct du médecin se manifeste. House entreprend alors de trouver des solutions créatives pour soulager, avec les moyens disponibles, celui qui est devenu son patient...

Toujours dans sa geôle, House reçoit un visiteur inattendu, qui lui fait une bien alléchante proposition : aider, contre une liberté conditionnelle, l'équipe du Princeton Plainsboro à soigner un patient dans le but de sauver la vie du bénéficiaire d'une greffe, traité par Wilson. C'est ainsi que le médecin fait son retour en blouse blanche à l'hôpital. Mais bien qu'il se retrouve en terrain connu, House réalise que beaucoup de choses ont changé depuis son départ. Le voilà en outre forcé de coopérer avec une nouvelle interne, Chi Park. Quand l'état de son patient se dégrade, House choisit de risquer sa conditionnelle...

Lorsque le riche Benjamin Byrd s'effondre après avoir fait une généreuse donation d'un million de dollar, le docteur Park soupçonne qu'il souffre d'un problème neurologique, ce qui expliquerait son étrange comportement altruiste. Cependant, incapable de fournir une explication à cette syncope, et face à l'absence de réactions de Byrd aux différents traitements utilisés par l'équipe, House fait jouer ses relations pour solliciter l'aide de Jessica Adams, un médecin qu'il a cotoyé lors de son incarcération. D'autre part, tout en cherchant à soigner leur patient, Adams, Park et Numéro Treize doivent gérer leurs différents problèmes personnels...

Un PDG tombe mystérieusement malade à quelques jours de la signature d'un important contrat, qui doit entériner la délocalisation de la totalité de la production de son entreprise en Chine. House commence par négocier un accord financier illégal avec son patient, puis, confronté à la dégradation de son état de santé, mobilise son équipe pour essayer de le sauver. Pendant ce temps, Park se prépare pour son audition devant le conseil de discipline de l'hôpital, dirigé par Foreman, et le comportement du docteur Adams face au projet de son patient révèle un peu plus sa personnalité à ses collègues...

Mari aimant, père dévoué et citoyen respecté, Rob Harris est victime d'une syncope inexpliquée. En étudiant les symptômes de leur patient pour diagnostiquer la maladie dont il souffre, House et son équipe découvrent qu'il dissimule de lourds secrets sur sa vie personnelle et professionnelle. Quand Harris accepte d'en parler en toute franchise, cela compromet ses chances de recevoir un traitement médical approprié. Pendant ce temps, House tente par tous les moyens de convaincre son collègue, le docteur Taub, d'effectuer un test ADN afin de prouver qu'il est bien le père de ses jumelles de six mois...

Un adolescent, qui a choisit de devenir clown comme son père, est admis à l'hôpital à cause d'une paralysie fulgurante. Alors que l'équipe est à la recherche d'un donneur de moelle compatible, elle met au jour un secret de famille soigneusement dissimulé. House, de son côté, cherche à se débarrasser de son bracelet électronique pour assister à un match de boxe à Atlantic City...

L'équipe prend en charge une jeune fille de 14 ans et estime que ses symptômes sont liés à des angoisses adolescentes. Cependant, quand son état physique se dégrade, les médecins doivent admettre qu'il y a une autre cause à sa maladie. Parallèlement, et contre l'avis de Foreman, House montre une détermination virant à l'obsession pour résoudre l'énigme de la mort d'un enfant de 4 ans. Cette enquête place, une fois de plus, le médecin en porte-à-faux avec la loi et risque de lui attirer de graves ennuis. Par ailleurs, Park tente de faire prendre conscience à Chase des véritables raisons de sa récente fixation sur la propreté...

Un procureur est admis au Princeton Plainsboro après avoir été victime d'un bref arrêt cardiaque en plein tribunal. Dans un premier temps, House et ses collègues diagnostiquent de l'anxiété, mais lorsqu'Adams et Park visitent l'appartement de leur patient et découvrent un véritable arsenal, ils réalisent que l'homme de loi est en proie à des troubles psychologiques autrement plus graves...

Andres Tavares, la trentaine, arrive aux urgences. Il souffre d'une forme précoce de la maladie d'Alzheimer. Son épouse Natalie a du mal à supporter la situation. Au cours de l'examen, il se met à avoir des comportements violents qu'il n'arrive pas à contrôler. Foreman exige auprès de House que le patient teste le nouveau médicament anti-Alzheimer. Chase découvre qu'il a la gorge irritée depuis plusieurs semaines. Alors qu'il le laisse seul, l'homme frappe sa femme à l'oeil. Quant à Wilson, il s'occupe d'une jeune patiente souffrant apparemment d'asexualité. House parie avec Wilson qu'il va réussir à établir un diagnostique...

House s'occupe d'une jeune fille admise à l'hôpital pour des troubles respiratoires. Elle se met à saigner de l'oreille et ne sent plus ses jambes. Sa mère se présente à l'hôpital et découvre que les médecins la soupçonnent de l'avoir frappée. Pendant ce temps, House découvre que Foreman a une liaison avec une femme mariée, Anité. Il décide de le faire chanter pour avoir moins d'heures de consultations...

A la surprise générale au sein de l'hôpital, Chase a été poignardé par un patient devenu violent et incontrôlable. Le médecin est conduit d'urgence au bloc opératoire. House, Park, Taub et Adams se retrouvent confrontés à Walter Cofield, chef du département de neurologie. Chacun à leur tour, il les interroge sur les symptômes du malade et essaie de déterminer avec eux les causes de cette crise psychotique. Après son opération du coeur, Chase ne sent plus ses jambes. House découvre la présence d'un caillot. Pourra-t-il être éliminé assez tôt pour qu'il conserve l'usage de ses membres inférieurs ? L'enquête se poursuit pour comprendre les raisons de ce drame survenu à l'hôpital...

Trois semaines après son opération, Chase se remet doucement de sa blessure au coeur et d'avoir failli perdre l'usage de ses jambes. Il reçoit la visite de l'équipe. House lui parle d'un patient, mais Chase lui ferme la porte au nez. Prévenant, Foreman met en garde son ami en lui disant de ne pas arrêter de travailler pour garder la tête froide. Chase se concentre sur ses séances de rééducation et accepte aussi de reprendre les consultations. Il fait la connaissance d'une nouvelle patiente, une nonne. Il soupçonne une maladie plus grave qu'une simple douleur à l'épaule...

Un conseiller matrimonial perd connaissance et s’effondre avant de monter sur scène pour tenir un discours en public. House prend en charge le patient. Il décide de désigner un chef parmi les membres de l'équipe pour gérer le dossier. Taub ne joue pas le jeu pour être nommé par House. Au cours d'un examen, l'homme se met à avoir des visions doubles. Pendant ce temps, House retrouve Dominika Patrova, la jeune femme ukrainienne avec qui il s'est marié pour se venger de Cuddy. Il doit aider cette dernière à rester aux Etats-Unis. Le couple va avoir la visite des services d'immigration, qui veulent s'assurer qu'il ne s'agit pas d'un mariage blanc...

Un homme, aveugle de naissance, sort d'une boutique de bijoux après avoir acheté une bague de fiançailles. Il échappe de justesse à un accident de voiture provoqué par le bruit du signal réservé aux non-voyants qui résonne dans ses oreilles. House prend en charge ce cas. Pendant ce temps, sa mère vient à sa rencontre. Il fait tout pour l'éviter. Wilson lui avoue qu'elle a un cancer. House apprend aussi que sa mère entretient une relation avec le pasteur Bell, l'homme qu'il soupçonne d'être son père...

Un militaire américain qui était en mission en Afghanistan est mis sous les verrous. On lui reproche d'avoir diffusé sur plusieurs sites Internet une captation vidéo effectuée lors d'une opération militaire ayant provoqué la mort de civils. Mais au moment même où on le menotte, le soldat s’effondre soudainement. Son corps est parcouru de violents spasmes. Il est rapidement conduit aux urgences. L'équipe médicale le prend en charge. House soupçonne une maladie. Or, Adams est persuadé que Greg est atteint d'une maladie provoquant une altération de sa capacité de jugement et de diagnostic. Celui-ci pense que quelqu'un l'a dénoncé. Il mène son enquête afin de comprendre...

Un hockeyeur crache du sang pendant un match. Il finit par s’effondrer. Hospitalisé, Taub s'occupe de ce patient. Mais il éprouve des difficultés à gérer ce cas avec objectivité. Il demande à être dessaisi. Pendant ce temps, Chase se rapproche de Park en pénétrant dans sa vie familiale. Les deux jeunes gens se rapprochent sans qu'une relation naisse, au grand dam de House. De son côté, House apprend à Wilson qu'il a un fils âgé de 11 ans. Celui-ci le rencontre et commence à passer du temps avec le garçon...

Un homme arrive à l'hôpital : il a pleuré des larmes de sang lors d'une fête foraine. L'équipe découvre qu'il vit une relation étrange avec une poupée en silicone plus vraie que nature. Pendant ce temps, House apprend que la carte verte de Dominika est acceptée. Par crainte de la voir partir à cette annonce, il choisit de jeter le courrier officiel. Il est aussi affecté par l'annonce du prochain mariage d'Emily, sa call-girl préférée. Il va demander à Dominika de l'aider à la garder auprès de lui. Quant à Adams, elle avoue ses sentiments à Chase. Mais celui-ci repousse ses avances. De leur côté, Park et Taub ont des rendez-vous amoureux...

Lue, un enfant de 8 ans, perd connaissance après avoir fait un cauchemar. Foreman prévient House via son biper. Mais ce dernier ne réagit pas. Le grand-père de l'enfant pense qu'il est possédé par un démon. De son côté, Park fait des rêves érotiques en pensant à Chase, même s'il ne se passe rien entre les deux médecins. Quant à Taub, il avoue avoir souvent réussi à conclure avec les femmes dont il rêvait. Mais leur conversation s'interrompt quand ils commencent à sentir une odeur étrange de chair humaine...

Une fillette de 6 ans convainc son père de faire une attraction, alors que sa mère lui a interdit. Après avoir cédé, le père retrouve sa fille inconsciente saignant du nez. Les médecins prennent l'enfant en charge. Le docteur Foreman incite l'équipe à consulter le docteur Elizabeth Lawson, qui n'est autre que la mère de l'enfant. Cette généticienne s'est en réalité spécialisée dans la maladie dont souffre sa fille. Quant à Wilson, il ne veut pas suivre le traitement normal pour lutter contre son cancer. Il veut tenter sa chance pour une chimiothérapie massive. Mais le risque de mourir des suites du traitement est très important...

Treiber, le médecin légiste de l'hôpital, que ses collègues ne portent pas dans leur coeur, se blesse avec son scalpel après une autopsie. Wilson emmène House pour une virée en voiture sur la route de Cleveland. Chase dissimule l'absence de House à Treiber, tandis que Wilson, sous l'identité usurpée de Kyle Calloway, se fait remarquer par ses excentricités. Cependant, Taub et Park font une curieuse découverte dans le laboratoire de Treiber...

Wilson sollicite House très tôt le matin. Il veut que ce dernier stoppe la chimiothérapie. Il refuse de continuer pour tenter de profiter des derniers mois qu'il lui reste à vivre, mais House n'est pas d'accord : il ne veut pas réduire les chances de survie de son meilleur ami. De leur côté, Taub, Park et Adams s'occupent d'un nouveau patient, Derrick. Il s'agit d'un étudiant de 19 ans qui souffre de vertiges et saignements importants du nez. Il a aussi l'impression d'entendre la voix de son frère défunt, Christopher, mort dix ans plus tôt. Adams et Taub se rendent chez lui et découvrent dans ses affaires une photo de Christopher...

House se réveille sur le sol d'un hôtel abandonné, dans un état pitoyable, dans une odeur persistante de drogue et en compagnie d'un homme inconscient qui ne répond pas à ses appels. House veut tâter le pouls de son étrange partenaire. La voix de Kutner retentit : «Ne t'en fais pas. Il est mort». Puis : «D'ailleurs, tu es mort aussi». House tente de comprendre pourquoi il se retrouve là, avec son dernier patient, Oliver, venu pour des fractures mais en réalité à la recherche de stupéfiants. House se dit qu'il veut changer. Il se rapproche de la porte en flamme, mais Wilson et Foreman assistent impuissants à l'effondrement du bâtiment...